A Cidade da Morte abriga a Academia de Mestres de Armas Mortais, fundada por Shinigami — o próprio ceifador. Criada para manter a paz, a academia treina Mestres e Armas Demoníacas — pessoas que assumem a forma de uma arma — para defender a humanidade contra o mal. O objetivo final de um Mestre é criar uma "Foice da Morte" digna de ser empunhada por Shinigami. Para isso, seu parceiro de arma deve consumir as almas de 99 humanos perversos e uma bruxa. Maka Albarn e seu parceiro Devorador de Almas "Soul" Evans são dois estudantes que esperam criar uma Foice da Morte. Eles se juntam ao barulhento Black☆Star e seu parceiro Tsubaki Nakatsukasa, bem como ao perfeccionista Death the Kid — simplesmente conhecido como Kid — e suas parceiras, as gêmeas Patricia "Patty" e Elizabeth "Liz" Thompson. Esses ambiciosos estudantes trabalham para se tornarem a melhor equipe de Mestres e Armas Demoníacas, através de desventuras, missões e muitos testes de classe. Entretanto, muitos mistérios os cercam e, à medida que novos inimigos são descobertos e segredos são revelados, Maka, Soul e seus amigos devem lutar para proteger a academia, a Cidade da Morte e o próprio mundo de inimigos muito piores que os humanos.