Após o cruel senhor Daigo Kagemitsu vender as partes do corpo de seu filho recém-nascido para 48 demônios em troca de poder, ele joga o que sobrou rio abaixo e rapidamente se esquece do filho, estabelecendo um poderoso reino. Mal sabe Daigo que seu filho sobrevive, possuindo sentidos espirituais avançados que lhe permitem navegar pelo mundo sem olhos, ouvidos, membros ou mesmo voz. Um médico brilhante resgata o filho e o cria como se fosse seu, chamando-o de Hyakkimaru e equipando-o com próteses avançadas que lhe permitem se mover e lutar. No entanto, a tragédia acontece quando Hyakkimaru se revela um farol que atrai demônios para a casa do médico, e este acaba tendo que enviar Hyakkimaru para o mundo. Em meio a suas viagens, Hyakkimaru descobre que matar demônios lhe permite recuperar suas partes perdidas e busca matar o suficiente para se tornar completo. Logo ele encontra Dororo — um garoto que afirma ser o maior ladrão do mundo — que se junta a Hyakkimaru contra sua vontade na esperança de um dia obter sua espada. Juntos, a dupla viaja por um interior infestado de demônios e homens brutais, que podem se provar piores.